Courrier du Dr M. Seabra
Voici la traduction d'une correspondance avec le Dr M. Seabra (Londres, Angleterre) qui developpe le modèle génétique animal nécessaire pour toute recherche en therapie génique.
Mardi 14 décembre 2004
Cher Benoît,
Nous sommes très enthousiastes après les récents progrès de la souris modèle. Les observations faites jusque-là suggèrent que la choroïdérémie est une maladie bien plus grave chez la souris que chez l’homme. Comme nous le savions auparavant, l’élimination du gène conduit à la mort embryonnaire de la souris. Pour cette raison nous avons dû élaborer une série d’expériences complexes pour produire ce que l’on appelle un knock-out conditionnel où le gène n’est pas détruit jusqu’à l’administration d’un médicament.
Je présenterais nos résultats récents ainsi :
1. Nous sommes en mesure de confirmer les résultats précédents à savoir que l’élimination du gène de la choroïdérémie est bien un facteur de mort embryonnaire chez la souris.
2. Les femelles porteuses de choroïdérémie (c’est à dire celles qui possèdent un gène mutant et une copie du gène sain de la choroïdérémie) développent une dégénération rétinienne sévère, qui débutent quelques semaines après la naissance. Pour l’instant, ce modèle sera notre cheval de bataille qui servira dans nos études à venir sur la pathogenèse et la progression de la maladie, ainsi que sur la thérapie par le remplacement du gène défectueux.
3. Lorsque nous déclenchons l’élimination du gène de la choroïdérémie chez les souris mâles (qui ne possèdent qu’une copie du gène de la choroïdérémie sur le chromosome X) par l’administration d’un médicament à partir de l’âge de 6 semaines, nous avons observé l’apparition d’une maladie de peau. Cela constitue un signe supplémentaire que la maladie revêt un caractère plus grave chez les souris. Ces souris mâles ne constituent donc pas un modèle convenable à des recherches sur la choroïdérémie, mais heureusement nous pouvons travaillez sur les femelles porteuses.
A présent, nous pouvons résumer nos objectifs de la manière suivante :
1. Nous souhaitons tenter une thérapie génique. L’idée est de fournir aux cellules de la rétine le gène manquant de la choroïdérémie en espérant ramener leur fonctionnement à la normale et par là même empêcher la détérioration ultérieure de la rétine. Les méthodes de thérapie génique les plus efficaces utilisent les virus pour introduire le gène désiré. Nous avons maintenant mis au point la stratégie pour la construction, la génération et la propagation de tels virus et nous allons démarrer les essais thérapeutiques chez la souris atteinte de choroïdérémie.
2. Nous avons prévu des études détaillées pour tenter de comprendre les questions de base sur les mécanismes qui régissent la maladie ; notamment quelle couche dégénère en premier, les cellules dégénèrent-elles indépendamment ou est-ce que la dégénération d’une couche entraîne la dégénération de la deuxième , pourquoi les cellules meurent-elles ?... Ces points sont essentiels car ils nous indiqueront non seulement quelles cellules doit cibler le traitement en priorité mais aussi des solutions alternatives de traitements pour compléter ou remplacer la thérapie génique.
3. Nous allons passer du temps à essayer de perfectionner notre modèle animal, la souris, ou du moins à chercher à élaborer d’autres modèles de souris atteintes de choroïdérémie. La flexibilité de l’approche par knock-out conditionnel nous le permet. Essentiellement ce que nous souhaiterions faire est créer une souris chez laquelle l’élimination du gène de la choroïdérémie intervient seulement au niveau des yeux et nulle part ailleurs dans le corps, ceci afin d’éviter la mort embryonnaire. "
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